Efecto séquito

Es probable que ya conozcas de los dos compuestos más famosos de la planta, el THC y el CBD, pero hay muchos otros compuestos que la planta produce en menor abundancia que parecen desempeñar un papel de apoyo en los efectos generales de una variedad en particular.

Pero el cannabis es mucho más que solo THC y CBD. También produce otros cannabinoides como CBN, CBC, CBG y docenas más, así como terpenos, que son compuestos aromáticos que también se encuentran fácilmente en los aceites esenciales de lavanda, naranja, pimienta negra, eucalipto y mucho más. Con tal diversidad de compuestos útiles en el cannabis, las posibles sinergias para tratar diferentes patologías son muchísimas.

Esta teoría de que varios compuestos de cannabis trabajan juntos para crear efectos y beneficios únicos se ha acuñado como “el efecto séquito”.

El efecto séquito es un mecanismo propuesto por el cual los compuestos de cannabis distintos del tetrahidrocannabinol actúan sinérgicamente con él para modular los efectos psicoactivos generales de la planta.

La profusión de variedades de cannabis disponibles a través del mercado negro e incluso el mercado legal en desarrollo. Si bien está etiquetado como “cepas” en el lenguaje común, este término es aceptable con respecto a bacterias y virus, pero no entre Plantas. (Bailey and Bailey, 1976; Usher, 1996; Brickell et al., 2009)

Dado que factores como la altura de la planta y el ancho de la hoja no distinguen una planta de Cannabis de otra y dificultades similares para definir los términos en Cannabis, la única solución razonable es caracterizarlos por sus características bioquímicas / farmacológicas. Por lo tanto, es mejor referirse a los tipos de cannabis como variedades químicas, o “quimiovares” chemovars (Lewis et al., 2018).

Han surgido sistemas complejos para la producción de laboratorio, pero estos presuponen que los compuestos individuales son un objetivo deseable. Más bien, el caso de la sinergia del cannabis a través del “efecto séquito” es actualmente lo suficientemente fuerte como para sugerir que es poco probable que una molécula coincida con el potencial terapéutico e incluso industrial del propio cannabis como fábrica fitoquímica. La asombrosa plasticidad del genoma del cannabis también evita la necesidad de técnicas de modificación genética.

Sinergia Cannábica

En 1998, los profesores Raphael Mechoulam y Shimon Ben-Shabat postularon que el sistema endocannabinoide demostró un “efecto de comitiva” en el que una variedad de metabolitos “inactivos” y moléculas estrechamente relacionadas aumentaron notablemente la actividad de los cannabinoides endógenos primarios, anandamida y 2-araquidonoilglicerol (Ben-Shabat et al., 1998). También postularon que esto ayudó a explicar cómo las drogas botánicas a menudo eran más eficaces que sus componentes aislados (Mechoulam and Ben-Shabat, 1999).

Aunque la síntesis de una sola molécula sigue siendo el modelo dominante para el desarrollo farmacéutico (Bonn-Miller et al., 2018), el concepto de sinergia botánica se ha demostrado ampliamente al mismo tiempo, invocando las contribuciones farmacológicas de los “cannabinoides menores” y los terpenoides de cannabis en el conjunto de la planta. efecto farmacológico (McPartland and Pruitt, 1999; McPartland and Mediavilla, 2001; McPartland and Russo, 2001, 2014; Russo and McPartland, 2003; Wilkinson et al., 2003; Russo, 2011). Varios ejemplos pertinentes del efecto de séquito en el cannabis son ilustrativos:

1- En un ensayo aleatorizado y controlado de extractos oromucosales a base de cannabis en pacientes con dolor intratable a pesar del tratamiento con opioides optimizado, un extracto predominante en THC no se pudo demarcar favorablemente del placebo, mientras que un extracto completo de la planta (nabiximoles, video infra) con THC y cannabidiol ( CBD) resultó estadísticamente significativamente mejor que ambos (Johnson et al., 2010), la única diferencia sobresaliente es la presencia de CBD en este último.

2- En estudios en animales de analgesia, el CBD puro produce una curva bifásica de dosis-respuesta de tal manera que dosis más pequeñas reducen las respuestas al dolor hasta que se alcanza un pico, después de lo cual los aumentos adicionales de la dosis son ineficaces. Curiosamente, la aplicación de un extracto de cannabis de espectro completo con dosis equivalentes de CBD elimina la respuesta bifásica en favor de una curva lineal de dosis-respuesta de tal manera que el extracto botánico sea analgésico en cualquier dosis sin efecto de techo observado (Gallily et al., 2014).

3- Un estudio reciente de varias líneas celulares de cáncer de mama humano en cultivo y tumores implantados demostró la superioridad de un tratamiento con extracto de Cannabis al THC puro, aparentemente atribuible en el primero a la presencia de pequeñas concentraciones de cannabigerol (CBG) y ácido tetrahidrocannabinólico (THCA) (Blasco-Benito et al., 2018).

Los efectos anticonvulsivos del cannabidiol se observaron en animales en la década de 1970 con los primeros ensayos en humanos en 1980 (Cunha et al., 1980). Un experimento reciente en ratones con convulsiones inducidas por pentilenetetrazol empleó cinco extractos de cannabis diferentes con concentraciones iguales de CBD (Berman et al., 2018). Aunque todos los extractos mostraron beneficios en comparación con los controles no tratados, se observaron diferencias notables en los perfiles bioquímicos de los cannabinoides sin CBD, lo que, a su vez, condujo a diferencias significativas en el número de ratones que desarrollaron ataques tónico-clónicos (21.5-66.7%) y supervivencia tasas (85-100%), destacando la relevancia de estos componentes “menores”. Este estudio destaca la necesidad de la estandarización en el desarrollo farmacéutico, y aunque podría interpretarse para respaldar el modelo terapéutico de molécula única (Bonn-Miller et al., 2018), requiere énfasis en que los productos botánicos complejos pueden cumplir con los estándares estadounidenses de la FDA (Food and Drug Administration, 2015). Específicamente, dos medicamentos a base de cannabis han obtenido la aprobación reglamentaria, Sativex® (nabiximols, nombre adoptado en EE. UU.) En 30 países y Epidiolex® en los Estados Unidos.

¿Puede una preparación de cannabis o una molécula única ser demasiado pura, reduciendo así el potencial sinérgico?

Datos recientes apoyan esto como una posibilidad distinta. La información anecdótica de los médicos que utilizan extractos de cannabis con alto contenido de CBD para tratar la epilepsia grave, como los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut, mostró que sus pacientes demostraron una mejora notable en la frecuencia de las convulsiones (Goldstein, 2016; Russo, 2017; Sulak et al., 2017) con dosis mucho más bajas que las informadas en ensayos clínicos formales de Epidiolex, una preparación de CBD puro al 97% con THC eliminado (Devinsky et al., 2016, 2017, 2018; Thiele et al., 2018). Esta observación se sometió recientemente a un metanálisis de 11 estudios con 670 pacientes en conjunto (Pamplona et al., 2018). Esos resultados mostraron que el 71% de los pacientes mejoraron con extractos de cannabis predominantes en CBD frente al 36% en CBD purificado (p <0,0001). La tasa de respuesta al 50% de mejora en la frecuencia de las crisis no fue estadísticamente diferente en los dos grupos y ambos grupos alcanzaron el estado libre de crisis en aproximadamente el 10% de los pacientes. Sin embargo, las dosis diarias promedio fueron marcadamente divergentes en los grupos: 27.1 mg / kg / d para CBD purificado versus solo 6.1 mg / kg / d. para los extractos de cannabis ricos en CBD, una dosis de solo el 22.5% de eso solo para CBD. Además, la incidencia de eventos adversos leves y severos fue demostrablemente mayor en pacientes con extracto de CBD purificado frente a extracto con alto contenido de CBD (p <0,0001), un resultado que los autores atribuyeron a la dosis más baja utilizada, que se logró en su opinión por el sinérgico contribuciones de otros compuestos de comitiva. Dichas observaciones respaldan la hipótesis de una mayor eficacia para los extractos de cannabis que combinan múltiples componentes anticonvulsivos, como CBD, THC, THCA, THCV, CBDV, linalool e incluso cariofileno (Lewis et al., 2018).

Estos estudios y otros proporcionan una base firme para la sinergia del cannabis y el apoyo para el desarrollo de fármacos botánicos frente a componentes individuales (Bonn-Miller et al., 2018), o la producción mediante métodos de fermentación en levaduras u otros microorganismos. Se ilustra un ejemplo del poder de la reproducción selectiva convencional (Figura (Figura 2), 2), en forma de un quimiovar de cannabis llamado CaryodiolTM por su contenido mejorado de cariofileno (0,83%) como un agonista CB2, junto con un Tipo III altamente favorable. Relación THC: CBD de 1: 39.4. Dicha preparación parece ser aplicable al tratamiento de numerosas afecciones clínicas que incluyen: dolor, inflamación, trastornos fibróticos, adicción, ansiedad, depresión, enfermedades autoinmunes, afecciones dermatológicas y cáncer (Pacher and Mechoulam, 2011; Russo, 2011; Xi et al., 2011; Russo and Marcu, 2017; Lewis et al., 2018). La producción de tal combinación a partir de fuentes microbianas podría requerir combinaciones de cannabinoides de múltiples especies de levadura y, como resultado, representaría un producto combinado sujeto a un camino regulador difícil en comparación con las preparaciones de cannabis de extractos de una sola especie (por ejemplo, nabiximoles) que ha sido aceptado como una formulación unitaria en 30 países de todo el mundo (Food and Drug Administration, 2015).